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Científicos descubren ‘una nueva forma en que funciona la biología’



Químicos de Nebraska han descubierto que una alteración natural ultramenor de una molécula puede dictar qué receptores neuronales activará un neurotransmisor. Aunque el equipo descubrió el fenómeno en una especie de babosa de mar propiedad del químico James Checco, los hallazgos deberían aplicarse a una variedad de animales, incluso potencialmente a los humanos. Crédito: Craig Chandler | Universidad de Nebraska-Lincoln

La señalización neuronal puede ser alterada por moléculas de imagen especular.

Con la ayuda de algunas babosas de mar, los químicos de la Universidad de Nebraska-Lincoln han descubierto que uno de los cambios más pequeños posibles en una biomolécula puede causar una de las consecuencias más significativas imaginables: dirigir la activación de las neuronas.

Su investigación se centró en los péptidos, que son cadenas cortas de[{» attribute=»»>amino acids capable of transmitting signals between cells, including neurons. These peptides are present in the central nervous systems and bloodstreams of most animals. An amino acid in a peptide can take on one of two forms, L or D, which consist of the same atoms connected in the same way but arranged in mirror-image orientations.

Chemists often think of those two orientations as the left and right hands of a molecule. The L orientation is by far the more common in peptides, to the point of being considered the default. But when enzymes do flip an L to a D, the seemingly minor about-face can turn, say, a potentially therapeutic molecule into a toxic one, or vice versa.

Left Right Hands Amino Acid

A basic rendering of the left and right hands of the same amino acid. Credit: University of Nebraska-Lincoln

Now, Husker chemists James Checco, Baba Yussif, and Cole Blasing have revealed a whole new role for that molecular mirroring. For the first time, the team has shown that the orientation of a single amino acid — in this case, one of dozens found in the neuropeptide of a sea slug — can dictate the likelihood that the peptide activates one neuron receptor versus another. Because different types of receptors are responsible for different neuronal activities, the finding points to another means by which a brain or nervous system can regulate the labyrinthine, life-sustaining communication among its cells.

“We’ve discovered a new way that biology works,” said Checco, assistant professor of chemistry at Nebraska. “It’s nature’s way of helping to make sure that the peptide goes to one signaling pathway versus the other. And understanding more about that biology will help us to be able to take advantage of it for future applications.”

Checco’s interest in neuropeptide signaling dates back to his time as a postdoctoral researcher, when he came across the first study to show evidence of a peptide with a D-amino acid activating a neuron receptor in sea slugs. That particular receptor responded to the peptide only when it contained the D-amino acid, making its flip from L to D akin to an on/off switch.

James Checco, Baba Yussif, and Cole Blasing

Nebraska chemists James Checco (center), Baba Yussif (right) and Cole Blasing. Credit: Craig Chandler | University of Nebraska–Lincoln

Eventually, Checco himself would identify a second such receptor. Unlike the one that had initially sparked his interest, Checco’s receptor responded both to a peptide featuring all L-amino acids and the same peptide with a single D. But the receptor was also more responsive to the all-L peptide, activating when introduced to smaller concentrations of it than its D-containing counterpart. Instead of an on/off switch, Checco seemed to have found something closer to a dimmer.

“We were left wondering: Is this the whole story?” Checco said. “What’s really going on? Why make this D molecule if it’s even worse at activating the receptor?”

The team’s newest findings, detailed in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences, hint at an answer inspired by a hypothesis. Maybe, the team thought, there were other receptors in the sea slug sensitive to that D-containing peptide. If so, maybe some of those receptors would respond differently to it.

Yussif, a doctoral candidate in chemistry, went to work searching for sea slug receptors whose genetic blueprints resembled those of the one Checco had uncovered. He ultimately narrowed down a list of candidates, which the team then cloned and managed to express in cells before introducing them to the same D-containing peptide as before. One of the receptors responded. But this receptor — in an almost mirror-image performance of Checco’s original — responded much more favorably to the D-containing peptide than its all-L peer.

“You can see a pretty dramatic shift,” Checco said, “where now the D is, in fact, much more potent than the L at activating this new receptor.”

In effect, the team realized, the orientation of that lone amino acid was directing its peptide to activate either one receptor or the other. In its all-L state, the neurotransmitter preferred Checco’s original. When that certain L turned D, on the other hand, it went for Yussif’s new candidate instead.

Central nervous systems rely on different types of neurotransmitters to send various signals to various receptors, with dopamine and serotonin among those best-known in humans. Given the radical complexity and delicacy of the signaling in many animals, though, Checco said it makes some sense that they might evolve equally sophisticated ways of fine-tuning the signals sent by even a single neuropeptide.

“These sorts of communication processes need to be very, very highly regulated,” Checco said. “You need to make the right molecule. It needs to be released at the right time. It needs to be released at the right site. It needs to degrade, actually, in a certain amount of time, so that you don’t have too much signaling.

“So you have all this regulation,” he said, “and now this is a whole new level of it.”

Unfortunately for Checco and others like him, naturally occurring peptides that contain D-amino acids are difficult to identify using the instrumentation readily available to most labs. He suspects it’s one reason that, at least to date, no D-containing peptides have been found in people. He also suspects that will change — and that, when it does, it could help researchers better grasp both the function and disease-related dysfunction of signaling in the brain.

“I think it is likely that we will find peptides with this kind of modification in humans,” Checco said. “And that’s going to potentially open up new therapeutic avenues in terms of that specific target. Understanding more about how these things are functioning could be exciting there.”

In the meantime, Checco, Yussif, and Blasing, a senior double-majoring in biochemistry and chemistry, are busy trying to answer other questions. For starters, they wonder whether an all-L versus D-containing peptide — even those equally likely to activate a receptor — might activate that receptor in different ways, with different cellular consequences. And the search for receptors won’t stop, either.

“This is one receptor system, but there are others,” Checco said. “So I think we want to start to extend and discover new receptors for more of these peptides, to really get a bigger picture about how this modification influences signaling and function.

“Where I really want to go long-term with this project,” he said, “is to get a better idea, across all of biology, of what this modification does.”

Reference: “Endogenous l- to d-amino acid residue isomerization modulates selectivity between distinct neuropeptide receptor family members” by Baba M. Yussif, Cole V. Blasing and James W. Checco, 6 March 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
DOI: 10.1073/pnas.2217604120

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Todo en el universo está destinado a evaporarse: la teoría de la radiación de Hawking no se limita a los agujeros negros



Un equipo de investigadores confirmó la predicción de Stephen Hawking de la evaporación del agujero negro a través de la radiación de Hawking, aunque proporcionaron una modificación crucial. Según su investigación, el horizonte de eventos (el límite más allá del cual nada puede escapar de la atracción gravitatoria de un agujero negro) no es tan importante como se creía anteriormente en la producción de la radiación de Hawking. En cambio, la gravedad y la curvatura del espacio-tiempo juegan un papel importante en este proceso. Esta idea extiende el alcance de la radiación de Hawking a todos los objetos grandes del universo, lo que implica que, durante un período lo suficientemente largo, todo el universo podría evaporarse.

La investigación muestra que Stephen Hawking tenía razón en gran medida sobre la evaporación del agujero negro a través de la radiación de Hawking. Sin embargo, el estudio señala que el horizonte de eventos no es esencial para esta radiación, y que la gravedad y la curvatura del espacio-tiempo juegan un papel importante. Los resultados sugieren que todos los objetos grandes, no solo los agujeros negros, podrían eventualmente evaporarse debido a un proceso de radiación similar.

Una nueva investigación teórica de Michael Wondrak, Walter van Suijlekom y Heino Falcke de la Universidad de Radboud ha demostrado que Stephen Hawking tenía razón sobre los agujeros negros, pero no del todo. Debido a la radiación de Hawking, los agujeros negros eventualmente se evaporarán, pero el horizonte de eventos no es tan crucial como se creía. La gravedad y la curvatura del espacio-tiempo también provocan esta radiación. Esto significa que todos los objetos grandes del universo, como los restos de estrellas, eventualmente se evaporarán.

Usando una inteligente combinación de física cuántica y la teoría de la gravedad de Einstein, Stephen Hawking argumentó que la creación y aniquilación espontánea de pares de partículas debe ocurrir cerca del horizonte de eventos (el punto más allá del cual no hay escape de la fuerza gravitacional de un[{» attribute=»»>black hole). A particle and its anti-particle are created very briefly from the quantum field, after which they immediately annihilate. But sometimes a particle falls into the black hole, and then the other particle can escape: Hawking radiation. According to Hawking, this would eventually result in the evaporation of black holes.

Gravitational Particle Production Mechanism in a Schwarzschild Spacetime

Schematic of the presented gravitational particle production mechanism in a Schwarzschild spacetime. The particle production event rate is highest at small distances, whereas the escape probability [represented by the increasing escape cone (white)] es más alto a larga distancia. Crédito: Cartas de examen físico


En este nuevo estudio, los investigadores de la Universidad de Radboud revisaron este proceso e investigaron si la presencia de un horizonte de eventos es realmente crucial. Combinaron técnicas de la física, la astronomía y las matemáticas para examinar qué sucede si se crean tales pares de partículas en el entorno de los agujeros negros. El estudio mostró que también se pueden crear nuevas partículas mucho más allá de este horizonte. Michael Wondrak: «Demostramos que además de la conocida radiación de Hawking, también existe una nueva forma de radiación».

todo se evapora

Van Suijlekom: “Mostramos que mucho más allá de un agujero negro, la curvatura del espacio-tiempo juega un papel importante en la creación de radiación. Las partículas allí ya están separadas por las fuerzas de marea del campo gravitatorio. Si bien anteriormente se pensaba que no era posible la radiación sin un horizonte de eventos, este estudio muestra que un horizonte de eventos no es necesario.

Falcke: «Esto significa que los objetos sin un horizonte de eventos, como los restos de estrellas muertas y otros objetos grandes en el universo, también tienen este tipo de radiación. Y, después de mucho tiempo, esto conduciría a la evaporación de todo». en el universo, al igual que los agujeros negros Esto no solo cambia nuestra comprensión de la radiación de Hawking, sino también nuestra visión del universo y su futuro.

El estudio fue publicado el 2 de junio en DOI: 10.1103/PhysRevLett.130.221502

Michael Wondrak is excellence fellow at Radboud University and an expert in quantum field theory. Walter van Suijlekom is a Professor of Mathematics at Radboud University and works on the mathematical formulation of physics problems. Heino Falcke is an award-winning Professor of Radio Astronomy and Astroparticle Physics at Radboud University and known for his work on predicting and making the first picture of a black hole.

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Webb ve una gran columna de vapor de agua que sale de la luna Encelado de Saturno – Spaceflight Now



Una columna de vapor de agua del polo sur de la luna Encelado de Saturno se extiende 20 veces el tamaño de la luna misma, alimentando un vasto toroide alrededor del planeta anillado. Recuadro: Enceladus fotografiado por el orbitador Cassini. Imagen: NASA, ESA, CSA, STScI y G. Villanueva (NASA Goddard Space Flight Center). Procesamiento de imágenes: A. Pagan (STScI)

Usando la sensibilidad del Telescopio Espacial James Webb, los astrónomos lograron detectar una gran columna de vapor de agua que sale del polo sur de la luna Encelado de Saturno, un chorro que se extiende casi 10,000 kilómetros (6,000 millas) y alimenta un toro detectado previamente que rodea el conjunto de planetas.

El vapor de agua de un presunto océano subterráneo debajo de la corteza helada de Encelado se ha visto antes en impresionantes imágenes recopiladas por el orbitador Cassini Saturno, pero nunca a la escala revelada por Webb. Las observaciones indican que el vapor de agua escupe a 300 litros (79 galones) por segundo.

«Cuando estaba mirando los datos, al principio pensé que debía estar equivocado», dijo Geronimo Villanueva del Centro de Vuelo Espacial Goddard de la NASA, autor principal de un artículo aceptado por Nature Astronomy. «Fue tan impactante detectar una columna de agua de más de 20 veces el tamaño de la luna. La columna de agua se extiende mucho más allá de su zona de liberación en el polo sur.

Enceladus tiene solo el 4% del tamaño de la Tierra con un diámetro de alrededor de 500 kilómetros (313 millas). Se cree que alberga un océano global de agua salada intercalado entre un núcleo rocoso y una corteza exterior helada, lo que lo convierte en un objetivo principal para futuras búsquedas de vida más allá de la Tierra. El vapor de agua, las partículas de hielo y los compuestos orgánicos brotan constantemente de las grietas en el hielo cerca del polo sur de la luna.

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«La órbita de Encelado alrededor de Saturno es relativamente rápida, solo 33 horas», dijo Villanueva. «Mientras orbita Saturno, la luna y sus chorros esencialmente escupen agua, dejando un halo, casi como una rosquilla, a su paso. En las observaciones de Webb, no solo el penacho era enorme, sino que había agua absolutamente en todas partes.

El toroide de vapor de agua alimentado por un géiser de Encelado se ubica junto con el denso y más externo anillo E de Saturno. Las observaciones de Webb muestran que alrededor del 30% del agua permanece en el toro mientras que el resto escapa para abastecer al resto del sistema de Saturno.

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La «Vid del Dios del Trueno» – Un compuesto de hierbas para ayudar a combatir la artritis



La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que afecta principalmente a las articulaciones, causando dolor, rigidez e hinchazón. Ocurre cuando el sistema inmunitario ataca por error los propios tejidos del cuerpo, lo que provoca inflamación y daño en las articulaciones y otros órganos.

Un equipo de investigadores de la UO ha descubierto un complejo proteico que juega un papel crucial en el desarrollo de la artritis reumatoide. Además, sus hallazgos demuestran que el celastrol, el compuesto activo que se encuentra en un remedio a base de hierbas, impide de manera efectiva la progresión de la enfermedad al inhibir este complejo proteico.

Es universalmente aceptado que tener un sistema inmunológico robusto es beneficioso. Sin embargo, hay casos en que el sistema inmunológico funciona mal y comienza a atacar su propio cuerpo. Este fenómeno, conocido como autoinmunidad, es responsable de una serie de trastornos, como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la diabetes tipo 1 y la enfermedad celíaca. Para combatir estas condiciones, es imperativo descubrir los mecanismos subyacentes que desencadenan su desarrollo.

En un estudio publicado recientemente en Ciencias Inmunología, un equipo de investigadores de la Universidad de Osaka se propuso llenar este vacío en nuestra comprensión. Identificaron un complejo proteico que desempeña un papel en la aceleración de la artritis reumatoide. Este complejo está formado por dos proteínas, en concreto COMMD3 y COMMD8. Además, encontraron que el celastrol, un compuesto extraído de la raíz de una planta medicinal comúnmente conocida como la «vid del trueno divino», es un inhibidor eficaz del complejo COMMD3/8.

Modelado in silico del complejo Celastrol Bound COMMD38

Modelado in silico del complejo COMMD3/8 unido a celastrol. Crédito: 2023 Shirai et al., Science Immunology

«Habíamos demostrado anteriormente que el complejo COMMD3/8 potencia la respuesta inmune humoral, pero su papel en las enfermedades autoinmunes seguía sin estar claro», explica el autor principal, Kazuhiro Suzuki. El equipo generó un modelo de ratón en el que se puede desactivar la expresión COMMD3. “La eliminación de COMMD3 conduce a la degradación de COMMD8 y, en consecuencia, a la desaparición del complejo COMMD3/8”, explica Taiichiro Shirai, autor principal del estudio.

La ausencia del complejo COMMD3/8 condujo a una respuesta inmune humoral alterada.

“La cantidad de células productoras de anticuerpos disminuyó, lo que sugiere que el complejo COMMD3/8 juega un papel importante en la respuesta autoinmune”, dice Taiichiro Shirai.

A continuación, los investigadores utilizaron un modelo de ratón con artritis reumatoide. Reprimieron la expresión de COMMD3 tan pronto como los ratones mostraron los primeros síntomas. Al hacerlo, se detuvo la progresión de la enfermedad, lo que indica que el complejo COMMD3/8 promueve la respuesta autoinmune.

Efectos de la deficiencia del complejo COMMD38 y el tratamiento con Celastrol

Efectos de la deficiencia del complejo COMMD3/8 (A) y el tratamiento con celastrol (B) sobre la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón con artritis reumatoide. Crédito: 2023 Shirai et al., Science Immunology

«Una vez que establecimos la importancia del complejo en la autoinmunidad, nos dispusimos a identificar un compuesto que pudiera interferir con la formación del complejo», dice Kazuhiro Suzuki. «Nuestro análisis químico identificó al celastrol como el inhibidor más potente del complejo COMMD3/8».

Celastrol es un compuesto activo de Tripterygium wilfordii, una planta medicinal conocida por sus propiedades antiinflamatorias, aunque su mecanismo de acción no se conoce del todo. El estudio mostró que el celastrol se une a COMMD3 de forma covalente y previene la formación del complejo COMMD3/8, alterando así la respuesta de anticuerpos y bloqueando la progresión de la artritis reumatoide en el modelo de ratón.

Debido a que el complejo COMMD3/8 es fundamental para la patogenia de la artritis reumatoide y la progresión de la autoinmunidad en general, es un objetivo terapéutico prometedor para las enfermedades autoinmunes, y el celastrol es un líder particularmente interesante para desarrollar tratamientos para la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. . enfermedades en el futuro.

Referencia: «Celastrol suprime las respuestas inmunitarias humorales y la autoinmunidad al actuar sobre el complejo COMMD3/8» por Taiichiro Shirai, Akiko Nakai, Emiko Ando, ​​​​Jun Fujimoto, Sarah Leach, Takao Arimori, Daisuke Higo, Floris J. van Eerden, Janyerkye Tulyeu , Yu -Chen Liu, Daisuke Okuzaki, Masanori A. Murayama, Haruhiko Miyata, Kazuto Nunomura, Bangzhong Lin, Akiyoshi Tani, Atsushi Kumanogoh, Masahito Ikawa, James B. Wing, Daron M. Standley, Junichi Takagi y Kazuhiro Suzuki, 31 de marzo , 2023, Ciencias Inmunología.
DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324

El estudio fue financiado por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico, la Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología, la Fundación de Ciencias Takeda, la Fundación KANAE y Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

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